Mécanismes d’apoptose des cellules ganglionnaires rétiniennes

Dans le rapport de la SFO 2014 et traitant du glaucome, un chapitre est consacré à la physiopathogénie de la neuropathie optique glaucomateuse.¹ Dans ce chapitre, l’auteur, le Dr. Denoyer, définit le glaucome comme suit:

“Le glaucome constitue un groupe spécifique au sein des neuropathies optiques chroniques caractérisé par une neurodégénérescence rétinienne associée à la disparition progressive des cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR)”.

Dr. Denoyer

L’approche détaillée des mécanismes physiopathologiques impliqués, et relativement complexes, dans la neuropathie glaucomateuse peut se révéler fastidieuse pour le clinicien. Celle-ci permet cependant de replacer la pathologie dans son ensemble et participe certainement à la mise en perspective des échecs cliniques, que nous rencontrons parfois, vers un avenir thérapeutique plus satisfaisant.²

Au cours de la neuropathie glaucomateuse, les CGR meurent essentiellement par apoptose³, un processus létal constitué par une cascade d’évènements intracellulaires assimilable à une séquence d’autodestruction de la cellule. L’apoptose est caractérisée par des altérations morpho fonctionnelles spécifiques comme la condensation de la chromatine, la fragmentation précise de l’ADN et l’altération structurelle des membranes cytoplasmiques et mitochondriales.

Schématiquement, deux voies essentielles, la voie extrinsèque et la voie mitochondriale, en relation avec le rôle clé des flux cellulaires du calcium et de l’adénosine triphosphate (ATP), conduisent à un tel phénomène neurodégénératif, mais ces différentes voies sont cependant intimement liées. La figure 8-1 intègre la complexité des processus mis en jeu.¹

Comme on peut le constater, différents facteurs et récepteurs influencent ces deux voies et illustrent la complexité des mécanismes en place menant progressivement à la mort programmée (apoptose) de ces GCR.

Si cette voie extrinsèque met en place plusieurs récepteurs membranaires, la voie intrinsèque est essentiellement liée à la voie mitochondriale et des études récentes montrent que ces organites intracellulaires pourraient jouer un rôle non négligeable dans l’apparition de la neuropathie glaucomateuse.^4-6 En effet, la perméabilisation pathologique de la membrane mitochondriale libère certaines protéines pro-apoptotiques, au premier rang desquelles figure le cytochrome c. En excès dans le cytoplasme, celui-ci forme un complexe nommé apoptosome qui à son tour activera la voie des caspases via la caspase.⁹ D’autres protéines d’origine mitochondriale participent à l’apoptose cellulaire, en particulier les protéines DIABLO, l’AIF et HTRA2/OMI.

Les contraintes mécaniques (élévation de la PIO), hémodynamiques (ischémie de la tête du nerf optique) et oxydatives rencontrées de façon pathologique au sein du tissu neurorétinien glaucomateux pourraient ainsi déréguler la fonction mitochondriale, fragiliser les CGR en termes de fonction neuronale et induire une apoptose⁷. Ainsi, certaines altérations géniques mitochondriales mises en évidence chez des patients atteints de glaucome primitif à angle aigu (GPAO) pourraient contribuer à la dégénérescence neurorétinienne. Enfin, la diminution de la synthèse d’ATP secondaire aux dysfonctions mitochondriales pourrait aussi contribuer à cette dégénérescence.⁸

En parallèle, d’autres acteurs jouent également un rôle dans l’apparition de ces 2 voies comme:

Flux transmembranaires de calcium

Le calcium joue un rôle clé dans la signalisation cellulaire et neuronale dans l’organisme. Il a été montré chez l’animal qu’un stress du nerf optique entraînait un influx majeur de calcium en provenance du milieu extracellulaire et du réticulum endoplasmique, associé à une neurodégénérescence⁹.

L’afflux rapide de calcium intracellulaire favorise la synthèse de monoxyde d’azote et d’espèces réactives de l’oxygène responsables d’un stress oxydatif contribuant à l’apoptose. En outre, le calcium active certaines protéines comme la caspaïne et la calcineurine, facteurs pro-apoptotiques directement, par l’intermédiaire des caspases et des protéines de perméabilisation mitochondriales, essentiellement BAD¹⁰. Dans le glaucome, il a été montré qu’un influx pathologique de calcium était associé à la dégénérescence neuronale rétinienne¹¹.

Les causes?

Les causes de ce flux sont multiples et débattues: citons la défaillance de certaines pompes ioniques (Na+/K+-ATPase), l’ouverture de pores perméables au calcium (AMPAR) ou encore l’excitotoxicité de la voie du glutamate via les récepteurs NMDA (voir plus loin)¹².

Rôle de l’ATP

L’ATP assure la transmission de l’énergie du milieu extracytoplasmique (mitochondrial et extracellulaire) vers le cytoplasme cellulaire, énergie indispensable à la viabilité et la fonction neuronale. Chez l’animal, l’hypertonie intra-oculaire, associée aussi à une dysfonction mitochondriale, entraînerait d’une part une diminution de l’ATP intracytoplasmique et d’autre part une dérégulation de son transport axonal, déclenchant ainsi une apoptose des CGR^13,14.

L’autre versant de l’action pro-apoptotique de l’ATP est lié à sa toxicité en cas d’excès dans le milieu externe extracellulaire. Pour une CGR donnée, la mort d’autres cellules rétiniennes dans son environnement proche entraîne un excès d’ATP extracellulaire qui active les récepteurs purinergiques, essentiellement P2X, et déclenche une apoptose. Il a été ainsi montré un excès d’ATP dans l’humeur aqueuse de patients atteints de glaucome aigu par fermeture de l’angle (GAFA)⁸. Chez l’animal, le contrôle des mouvements d’ATP par l’administration de coenzyme Q10 ou le blocage des pores P2X auraient un effet protecteur en cas de stress des CGR¹⁵.

Acteurs déclenchants: les 4 « facteurs d’agression »

Comme dans tout processus de mort cellulaire, la dégénérescence des CGR résulte d’un déséquilibre entre les facteurs intrinsèques et extrinsèques de protection et les signaux pro-apoptotiques. La figure 8-2 modélise les principaux acteurs qui contribuent à l’apoptose neuronale glaucomateuse.

Comme on le constate, plusieurs facteurs déclenchants mènent à l’apoptose des GCR dont l’excitotoxicité (rôle délétère du glutamate?), l’activation gliale (rôle des facteurs CNTF et GDNF), les facteurs neurotrophiques (d’origine neuronale et gliale) et de l’ischémie induite par l’hypertonie oculaire associée aux troubles de perfusion du nerf optique et menant au stress oxydatif (libération de ROS: Reactive Oxygen Species).¹

La diversité des intervenants évoqués ici révèle la complexité des mécanismes impliqués dans la neuropathie glaucomateuse. Mais plus encore que le nombre et le rôle de chacun de ces acteurs, les relations de causalité et de temporalité qui les lient les uns aux autres restent à approfondir.¹

CoQ10

En résumé, l’apoptose des CGR constitue l’élément central de la neuropathie glaucomateuse, mais d’autres phénomènes de dégénérescence axonale ou synaptique y contribuent en l’absence de tout processus apoptotique initial.¹

A ce jour, l’élévation de la pression intra-oculaire (PIO), premier facteur de risque connu –mais non indispensable–, demeurait à ce jour le seul évènement pathogénique accessible aux traitements médicaux ou chirurgicaux.¹ Toutefois, à la lumière d’études récentes, il apparaît que la CoQ10 pourrait être une aide à la prise en charge de cette neuropathie optique.

Pourquoi la CoQ10:

La coenzyme Q10 (CoQ10, ou plus simplement Q10), également connue sous le nom d’ubiquinone, est une 1,4-benzoquinone et est présente chez tous les êtres vivants et joue le rôle de transporteurs d’électrons dans la chaîne respiratoire (ATP). Comme beaucoup d’autres substances présentes dans notre corps, la composition et / ou la production de CoQ10 change et diminue avec l’âge.

Rôle de la CoQ10

• Production d’ATP¹⁶
• Diminution des ROS^17-19
• Diminution de l’apoptose des CGR

Modèles animaux du glaucome^20-23

Dans divers modèles animaux de glaucome (induit par une intervention chirurgicale, par le kainate ou via une souche de souris pré-glaucomateuses), il a été démontré que la coenzyme Q10 atténuait le stress oxydatif, empêchait les altérations mitochondriales et protégeait les RGC de l’apoptose.

Evidence clinique

Aujourd’hui et en association avec vos traitements anti-glaucomateux, vous pouvez offrir à vos patients un collyre à base de CoQ10: CoQun.

Simopharma

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Références

1. Denoyer A. Physiopathogénie de la neuropathie optique glaucomateuse. Elsevier Masson Rapport de le SFO. 2014 : 8 : 1 – 11 https://www.em-consulte.com/em/SFO/2014/html/file_100019.html
2. Baltmr A, Duggan J, Nizari S, et al. Neuroprotection in glaucoma. Is there a future role ? Exp Eye Res. 2010 ; 91 : 554-66.
3. Kerrigan LA, Zack DJ, Quigley HA, et al. TUNEL-positive ganglion cells in human primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol. 1997 ; 115 : 1031-35.
4. Chrysostomou V , Rezania F, Trounce IA, Crowston JG. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in glaucoma. Curr Opin Pharmacol. 2013 Feb;13(1):12-5. doi: 10.1016/j.coph.2012.09.008.
5. Van Bergen NJ, Crowston JG, Craig JE, Burdon KP, Kearns LS, Sharma S, et al. (2015) Measurement of Systemic Mitochondrial Function in Advanced Primary Open-Angle Glaucoma and Leber Hereditary Optic Neuropathy. PLoS ONE 10(10): e0140919. doi:10.1371/journal.pone.0140919
6. Lascaratos G , Chau KY , Zhu H , Gkotsi D , King R , Gout I , Kamal D , Luthert PJ , Schapira AHV , Garway-Heath DF . Resistance to the most common optic neuropathy is associated with systemic mitochondrial efficiency. Neurobiol Dis. 2015 Oct;82:78-85. doi: 10.1016/j.nbd.2015.05.012.
7. Osborne NN. Mitochondria : their role in ganglion cell death and survival in primary open angle glaucoma. Exp Eye Res. 2010 ; 90 : 750-7.
8. Zhang X, Li A, Ge J, et al. Acute increase of intraocular pressure releases ATP into the anterior chamber. Exp Eye Res. 2007 ; 85 : 637-43.
9. Wood JP, Schmidt KG, Melena J, et al. The beta-adrenoceptor antagonists metipranolol and timolol are retinal neuroprotectants : comparison with betaxolol. Exp Eye Res. 2003 ; 76 : 505-16.
10. Huang W, Fileta JB, Dobberfuhl A, et al. Calcineurin cleavage is triggered by elevated intraocular pressure, and calcineurin inhibition blocks retinal ganglion cell death in experimental glaucoma. Proc Natl Acad Sci USA. 2005 ; 102 : 12242-7.
11. Osborne NN, Wood JP, Chidlow G, et al. Effectiveness of levobetaxolol and timolol at blunting retinal ischaemia is related to their calcium and sodium blocking activities : relevance to glaucoma. Brain Res Bull. 2004 ; 62 : 525-8.
12. Whitmore AV, Libby RT, John SWM. Glaucoma : thinking in new ways – a role for autonomous axonal self-destruction and other compartmentalised processes. Prog Ret Eye Res. 2005 ; 24 : 639-62.
13. Baltan S, Inman D, Danilov C, et al. Metabolic vulnerability disposes retinal ganglion cell axons to dysfunction in a model of glaucomatous degeneration. J Neurosci. 2010 ; 30 : 5644-52.
14. Band L, Hall C, Richardson G, et al. Intracellular flow in optic nerve axons : a mechanism for cell death in glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 ; 50 : 3750-8
15. Nakajima Y, Inokuchi Y, Nishi M, et al. Coenzyme Q10 protects retinal cells against oxidative stress in vitro and in vivo. Brain Res. 2008 ; 1226 : 226-33.
16. Peter H. Langsjoen, Introduction to coenzyme Q10. 6/3/2008 http://faculty.washington.edu/ely/coenzq10.html
17. Brancato R, et al. Prevention of corneal keratocyte apoptosis after argon fluoride excimer laser irradiation with the free radical scavenger ubiquinone Q10. Eur J Ophthalmol 2000;10: 32-8.
18. 5. Brancato R, et al. Concomitant Effect of Topical Ubiquinone Q10 and Vitamin E to Prevent Keratocyte Apoptosis After Excimer Laser Photoablation in Rabbits. J Refract Surg 2002; 18: 135-9.
19. Chen CC, et al. Coenzyme Q10 Reduces Ethanol-Induced Apoptosis in Corneal Fibroblasts. PLoS One 2011; 6: e19111.
20. Lulli M, Witort E, Papucci L, Torre E, Schipani C, Bergamini C, Dal Monte M, Capaccioli S. Coenzyme Q10 protects retinal cells from apoptosis induced by radiation in vitro and in vivo. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012 Dec 17;53(13):8295-302
21. Nucci C, Tartaglione R, Cerulli A, Mancino R, Spanò A, Cavaliere F, Rombolà L, Bagetta G, Corasaniti MT, Morrone LA. Retinal Damage Caused by High Intraocular Pressure-Induced Transient Ischemia Is Prevented by Coenzyme Q10 in Rat. Int Rev Neurobiol. 2007;82:397-406.
22. Lee D, Shim MS, Kim KY, Noh YH, Kim H, Kim SY, Weinreb RN, Ju WK. Coenzyme Q10 Inhibits Glutamate Excitotoxicity and Oxidative Stress-Mediated Mitochondrial Alteration in a Mouse Model of Glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Feb 18;55(2):993-1005.
23. Davis BM, Tian K, Pahlitzsch M, Brenton J, Ravindran N, Butt G, Malaguarnera G, Normando EM, Guo L, Cordeiro MF. Topical Coenzyme Q10 demonstrates mitochondrial-mediated neuroprotection in a rodent model of ocular hypertension. Mitochondrion. 2017 Sep;36:114-123
24. Fato R, Bergamini C, Leoni S, Pinna A, Carta F, Cardascia N, Ferrari TM, Sborgia C, Lenaz G. Coenzyme Q10 vitreous levels after administration of coenzyme Q10 eyedrops in patients undergoing vitrectomy. Acta Ophthalmol. 2010 Jun;88(4):e150-1
25. Cordeiro MF et al. Topical CoQ1O Is Neuroprotective in Experimental Glaucoma. ARVO 2OO7
26. Parisi V et al. Effects of CoQ10 in conjunction with vitamin E on retinal-evoked and cortical-evoked responses in patients with POAG. J Glaucoma. 2O14;23(6):391-4O4.